研究背景

我國(guó)已成為世界上大的原料藥生產(chǎn)國(guó)與出口國(guó)。光化學(xué)合成反應(yīng)因具有使用清潔能源，高能量利用率，高選擇性，高原子經(jīng)濟(jì)性，反應(yīng)條件溫和可控等諸多優(yōu)勢(shì)成為近代原料藥生產(chǎn)工藝研究的熱點(diǎn)，尤其在近十年內(nèi)光化學(xué)已經(jīng)成為化學(xué)合成領(lǐng)域的強(qiáng)大工具。雖然LED技術(shù)的提升引入了高效的單色光源，更有利于光化學(xué)反應(yīng)。但是，間歇釜內(nèi)部較差的光分布會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)和過(guò)度光照形成副產(chǎn)物，該問(wèn)題在放大過(guò)程中更容易出現(xiàn)，連續(xù)流技術(shù)已被證明是解決此問(wèn)題的一種有效方法，因?yàn)楠M窄的反應(yīng)通道可以確保光的均勻照射，并改善傳熱和傳質(zhì)效果。

目前，流動(dòng)光化學(xué)規(guī)模化商用生產(chǎn)主要的障礙是放大效應(yīng)問(wèn)題。雖然數(shù)增放大可以相對(duì)容易地實(shí)現(xiàn)工藝擴(kuò)大，但是為了達(dá)到相應(yīng)的生產(chǎn)規(guī)模，僅依靠數(shù)增方法通常是不夠的。光化學(xué)反應(yīng)器的選擇需要高水平的反應(yīng)器工程技術(shù)及規(guī)模放大的專業(yè)知識(shí)，因?yàn)殡S著反應(yīng)器尺寸的增加，維持光通量一致是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。具有高效傳質(zhì)傳熱且無(wú)放大效應(yīng)的康寧光化學(xué)反應(yīng)器可以幫助客戶實(shí)現(xiàn)有效放大的目的。

芳烴芐位的溴代反應(yīng)是有機(jī)合成的重要單元反應(yīng)，也是藥物合成的關(guān)鍵步驟之一。近期，歐洲著名連續(xù)流專家?jiàn)W地利Graz大學(xué)C. Oliver Kappe教授等人在OPRD(DOI:10.1021/acs.oprd.0c00239）上發(fā)表了一個(gè)高度強(qiáng)化的光化學(xué)芐基溴化工藝（圖1a）

 圖1.（a）2,6-二氯甲苯1的光化學(xué)溴化反應(yīng)流程圖，包括在第1個(gè)模塊中Br素的生成，以及第二個(gè)模塊中使用硫代硫酸鈉淬滅過(guò)量的Br素

 反應(yīng)小試：

常用的原位制備Br素的氧化劑是H2O2，但是過(guò)氧化物的儲(chǔ)存和使用存在安全性問(wèn)題， 因此，作者使NaBrO3（一種具有310 °C高分解溫度的結(jié)晶固體作為氧化劑；選擇2，6-二氯甲苯（DCT，1）為反應(yīng)物，選擇后者主要有以下幾個(gè)原因：

• 相應(yīng)的2,6-二氯芐基溴化物產(chǎn)品2是藥物化學(xué)中常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)單元，API維蘭特羅和益康唑中；
• 兩個(gè)鄰氯原子的空間位阻阻礙了二溴化作用；
• 芐基溴化物產(chǎn)物2為固體（熔點(diǎn)= 55 °C），通過(guò)過(guò)濾能夠直接進(jìn)行分離。

Kappe教授前期做了小試實(shí)驗(yàn)，使用康寧公司實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的2.8 mL 反應(yīng)器，在不到4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)即可生產(chǎn)出1.17kg（97％產(chǎn)率）的2,6-二氯芐基溴。相應(yīng)的生產(chǎn)率為300 g/h（時(shí)空產(chǎn)量=108.3 kg L-1 h-1），此工藝展現(xiàn)出良好的工業(yè)化潛力。

 中試實(shí)驗(yàn)

為了證明該工藝在中試規(guī)模上的可行性， Kappe教授選用康寧G3光化學(xué)反應(yīng)器，規(guī)模能夠從2.8 mL持液體積直接擴(kuò)大到60 mL。

反應(yīng)在康寧G3光化學(xué)反應(yīng)器（60 mL持液體積）中進(jìn)行，兩相在第1個(gè)模塊內(nèi)形成Br2（圖1a），在405 nm波長(zhǎng)激發(fā)下引發(fā)自由基取代反應(yīng)。多余的Br素在第二個(gè)模塊中被硫代硫酸鈉水溶液淬滅。反應(yīng)完混合液通過(guò)在線HNMR光譜儀（Spinsolve Ultra43 MHz，Magritek，中國(guó)區(qū)連續(xù)流應(yīng)用康寧代理）檢測(cè)的不同芐基質(zhì)子信號(hào)來(lái)區(qū)分原料和產(chǎn)物。

圖2. G3光化學(xué)反應(yīng)裝置PID圖

G3光化學(xué)反應(yīng)器的流程圖如圖2所示。康寧反應(yīng)器*的玻璃材質(zhì)使研究者可以很清楚地看到整個(gè)反應(yīng)過(guò)程。Kappe教授在反應(yīng)器框架內(nèi)部增加了一個(gè)攝像頭用來(lái)監(jiān)控淬滅板塊的運(yùn)行情況，可以實(shí)時(shí)調(diào)整硫代硫酸鈉溶液的流速來(lái)確保所有的Br素都被*淬滅，同時(shí)，可以通過(guò)顏色變化來(lái)判斷反應(yīng)情況。

通過(guò)觀察，正常情況下只有少量的Br素會(huì)到達(dá)第二個(gè)模塊（圖3）。

參數(shù)優(yōu)化

作者使用G3反應(yīng)器對(duì)反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化。通過(guò)對(duì)溫度、反應(yīng)停留時(shí)間、壓力、Br素當(dāng)量的優(yōu)化，在65 ℃條件下，停留時(shí)間22 s，Br素當(dāng)量1.1 eq，獲得了88%的轉(zhuǎn)化率（表1，entry 9），大產(chǎn)能達(dá)到4.1kg/h，時(shí)空收率為82 kg L-1 h-1。

                                       圖4：條件優(yōu)化結(jié)果

結(jié)果與討論

01

研究者將之前開發(fā)的高度強(qiáng)化的光化學(xué)芐基溴化工藝成功的從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模轉(zhuǎn)移到中試規(guī)模（> 4 kg/h的產(chǎn)能）。

編者語(yǔ)：實(shí)際上更經(jīng)濟(jì)的芐位溴代反應(yīng)是直接使用Br素與甲苯(或取代的甲苯)在引發(fā)劑或光引發(fā)下進(jìn)行自由基溴代反應(yīng)。但在常規(guī)設(shè)備中由于較高的蒸氣壓和Br素?fù)]發(fā)導(dǎo)致的安全性問(wèn)題，放大遇到瓶頸。如果選用康寧微通道反應(yīng)器作為反應(yīng)設(shè)備，因?yàn)榭祵幏磻?yīng)器的玻璃材質(zhì)和*心形反應(yīng)通道設(shè)計(jì)使光化學(xué)合成能夠在分布非常均勻的光下溫和的進(jìn)行，反應(yīng)會(huì)更高效、反應(yīng)過(guò)程更可控。而且直接Br素參與的工藝進(jìn)行放大更符合原子經(jīng)濟(jì)學(xué)，非常值得業(yè)內(nèi)人士對(duì)其流動(dòng)光化學(xué)工藝放大進(jìn)行研究。

02

研究者對(duì)停留時(shí)間、溫度、Br素當(dāng)量、壓力等反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行了考察，在65 ℃條件下，停留時(shí)間22 s，Br素當(dāng)量1.1 eq，2,6-二氯芐基溴的分析收率為88 ％，產(chǎn)能4.1 kg/h，時(shí)空收率為82 kg  L-1 h-1。

編者語(yǔ)：由于C. Oliver Kappe博士只有1個(gè)G3光化學(xué)模塊可用。為了保證足夠的停留時(shí)間，反應(yīng)液流速必須降400 mL/min以下，導(dǎo)致反應(yīng)傳質(zhì)傳熱效率發(fā)生改變。因此，該放大過(guò)程嚴(yán)格意義上并沒(méi)有直接使用智能放大策略，（根據(jù)無(wú)縫放大策略該實(shí)驗(yàn)應(yīng)該使用5個(gè)G3的反應(yīng)模塊。）導(dǎo)致了次優(yōu)的傳質(zhì)和傳熱。所以小試和中試時(shí)空收率進(jìn)行比較，Lab 反應(yīng)器的時(shí)空收率要高于G3反應(yīng)器。如果沒(méi)有設(shè)備的限制該實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)會(huì)更高！但即使如此，82 kg L-1 h-1的時(shí)空收率已經(jīng)是突破性的進(jìn)展！也就是說(shuō)該工藝放大的具有巨大的潛力。

圖5.（b） 康寧反應(yīng)器提供的智能化放大方案。

03

該研究工作是非常有代表性的流動(dòng)光化學(xué)的的工藝放大案例。它展現(xiàn)了在制藥及精細(xì)化工領(lǐng)域中廣泛實(shí)施大規(guī)模流動(dòng)光化學(xué)反應(yīng)的應(yīng)用前景。

康寧光化學(xué)反應(yīng)器

康寧高通量微通道光化學(xué)反應(yīng)器（Advanced-Flow® Photo Reactor），擁有透光率高、耐高溫、耐高壓、光強(qiáng)度大、光源純凈，控溫準(zhǔn)、無(wú)放大效應(yīng)等特點(diǎn)，在光化學(xué)反應(yīng)中有*的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和廣泛的應(yīng)用前景。

此外，康寧光化學(xué)反應(yīng)器可以與在線NMR結(jié)合，對(duì)反應(yīng)工藝參數(shù)進(jìn)行快速篩選，有效地提升新分子的探索和工藝優(yōu)化的過(guò)程。