含有氟原子的有機體系被用于生命科學的應用范圍不斷擴大。許多具有商業意義的醫藥和農藥產品的生物活性歸功于其結構中的氟化基團。因為碳-氟在天然有機分子中很少見。開發高效、選擇性高和經濟可行的方法就顯得非常重要。

一般來說，合成含氟有機物的方法有兩種，它們涉及碳-氟鍵形成，需要官能團利用適當的親核或親電氟化劑進行相互轉化，或與適當的含氟化合物進行反應合成。

當然，無論哪種方法用于合成特定的氟化有機分子，碳-氟鍵必須在合成過程的某個階段形成，多年來，人們已開發了各種氟化劑來滿足合成要求。即使這樣，上氟往往比較麻煩，一般是先氯代，然后在使用KF進行取代，步驟長，廢料多，尤其是固體廢料難處理。

在傳統的間隙反應釜中直接通氟極容易產生安全事故，而且反應存在選擇性問題。其次，直接氟化反應一般是氣液反應，氟氣的活性非常高，往往導致選擇性非常差。

輝瑞研究院的科學家報道了微通道反應器在直接氟代的連續流應用，而且進行了多步串聯反應。使用微通道反應器可以解決釜式反應的安全問題，選擇性和轉化率都得到了令人滿意的結果。

輝瑞科學家旨在開發一種有效的、選擇性高的連續流動方法來高效合成氟哌唑系統。

在本文中，作者使用二酮與相應的氟哌唑酮的氟化反應，在與肼衍生物反應后，依次環合到適當的氟哌唑。

該過程可在一個單一的、兩步的氣/液-液/液連續流動過程中完成，收率良好，安全性高。

反應方程式：

 該反應為兩步反應，為分離狀態下可以全部在微通道上實現。

反應示意圖如下：

 首先，作者考察了溶劑效應。在所考察的反應中，乙腈被用作氟化階段的溶劑，因為該溶劑對二羰基體系的直接氟化反應非常有效。其次，作者選擇了不同的聯氨進行反應。

根據聯氨衍生物在乙腈、水或乙醇中的溶解度，將聯氨溶于乙腈、水或乙醇中實現連續化流動反應。水和乙醇可與乙腈混溶，因此通過在反應器通道內有效地混合兩個流體來實現環化過程。

類似地，氟吡唑衍生物4b和4c分別由1a與氟和CH6N23b和苯肼3c反應制備，這些結果見表1。

作者研究了不同的底物，考察了溶劑效應，兩步的收率達到83%。

在戊烷-2,4-二酮（1a）反應建立氣/液-液/液過程的條件下，由一系列相關的二酮起始原料1b-f在聯氨3a的連續流動過程中，合成了其他幾種氟哌唑體系4d-h，這些結果匯總在表2中。

兩步收率可達80%。

結論：

•使用微通道反應器可以多步串聯，嚴格控制氟氣當量，直接得到終產品；

•使用微通道反應器可以完*過程中存在的安全隱患，使得在傳統釜式需要規避的路線，在微通道反應器中成為可能，顯著降低了生產成本；

•康寧反應器的材質是碳化硅，耐氟性能非常好，不僅能耐受HF，更能直接耐受氟氣。我們也嘗試了多種氟氣參與的氟代反應，選擇性相對于釜式而言，都得到了很大的提升。